Neurowissenschaftliche Betrachtung

Nahezu alle für die Pathophysiologie des Alkohols im Gehirn wichtigen Angriffspunkte sind spezifische, in die Signaltransduktion integrierte Membranproteine (Ionenkanäle, Transporter, Neurotransmitter-Rezeptoren, G-Proteine und die Synthese von sekundäre Boten katalysierenden Enzymen). Eine Interaktion von Alkohol und diesen Proteinen führt zu Aktivitätsveränderungen von Enzymen, Chaperonen und Regulatoren der Genexpression.

 

Da Alkohol rezeptorvermittelte cAMP-Signaltransduktionswege beeinflußt, wirkt er sich an den verschiedensten Stellen der Zellregulation aus. Nach akuter Gabe wird zunächst die cAMP-Produktion stimuliert, später erfolgt eine Desensitivierung der Rezeptoren. Für die Regulation der cAMP-Synthese unter Alkoholeinfluß ist der inhibitorische Neuromodulator Adenosin verantwortlich. Seine extrazelluläre Konzentration steigt unmittelbar nach Alkoholaufnahme - einerseits durch die Hemmung von Adenosinrezeptoren, andererseits durch eine Umstimmung des Leberstoffwechsels. Dabei wird Acetat aus dem Alkoholstoffwechsel in der Leber schnell zu Acetyl-CoA unter ATP-Verbrauch umgewandelt. Aus dem Abbau von ATP resultiert zusätzliches Adenosin, das ins Blut gelangt. Das Adenosin reagiert dann mit Adenosin-A2-Rezeptoren und stimuliert auf diese Weise kurzfristig die cAMP-Bildung. Acetat aus der Leber kann aber auch in größeren Mengen ins Gehirn gelangen, wo es eine sedierende Wirkung ausübt. Es wird wie in der Leber zu Acetyl-CoA umgewandelt.

 

Obwohl das Gehirn selbst Alkohol nicht metabolisieren kann, reagiert es somit auf den erhöhten Alkoholumsatz in der Leber. - Neben den besprochenen und anderen Rezeptoren hemmt Alkohol insbesondere N-Methyl-D-Aspartat-(NMDA-)Rezeptoren (Glutamatrezeptoren) im Bereich des in Lern- und Gedächtnisvorgänge integrierten Hippocampus. Die Rezeptoren sprechen auf den excitatorischen Neurotransmitter Glutamat an. Diese vorübergehende Hemmung ist wahrscheinlich für die "blackouts" nach Alkoholexzessen verantwortlich. Bei Dauertrinkern wird die Zahl der NMDA-Rezeptoren im Sinne einer Anpassung erhöht. Abrupter Alkoholentzug führt demgemäß zu einem übererregten Zustand, der bis zum Delirium und excitatorischen neuronalen Zelltod gehen kann. Zu einer entsprechenden Situation kann es dadurch kommen, daß Alkohol die Anzahl von Calciumkanälen erhöht und damit den Calciumeinstrom in die Zelle fördert. Einem Entzugssyndrom wird hierbei durch Gabe von Calcium-Antagonisten entgegengewirkt. - Einer der wichtigsten inhibitorischen Transmitter im Zentralnervensystem, die γ-Aminobuttersäure (GABA), ist ein weiteres Angriffsziel für Alkohol.

 

Das Verlangen nach Alkohol ist mit einer Erniedrigung der GABAergen Aktivität verknüpft. Die zunächst anregende Wirkung des Alkohols scheint ebenfalls mit einer Erniedrigung, die spätere sedative Wirkung über eine Aktivierung durch höhere Alkoholdosen verknüpft zu sein. - Serotoninrezeptoren, die in die Appetitregulation integriert sind, sprechen ebenfalls auf Alkohol an. Zumindest bei experimentell alkoholabhängigen Ratten spielt das Serotonin eine Rolle beim Aufsuchen von Alkohol.

 

Dopamin- und Opioidrezeptoren werden für die Ausbildung der Alkoholsucht verantwortlich gemacht. Alkoholaufnahme erhöht die Ausschüttung von Dopamin im Nucleus accumbens. Bei abhängigen Versuchstieren motiviert ein sinkender Dopaminspiegel das Alkohol-Suchverhalten. Eine ähnliche Situation ergibt sich für Opioidrezeptoren; entsprechend hemmt der Opioidrezeptor-Antagonist Naltrexon auch beim Menschen das Trinkverlangen. - Für den Mechanismus der Suchtauslösung ist aber nicht nur das Ethanol selbst, sondern offenbar auch das unter katalytischer Wirkung der Alkohol-Dehydrogenase entstehende Abbauprodukt Acetaldehyd verantwortlich. Als direkte Wirkung des Acetaldehyds sind Chromosomenschädigungen und eine Hemmung der Testosteron-Produktion beschrieben worden. Entscheidender in diesem Zusammenhang ist jedoch, daß Acetaldehyd in einer Kondensationsreaktion mit den Catecholaminen (Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin) Tetrahydroisochinolin-Alkaloide bilden kann. Diese sind schon länger aus pflanzlicher Herkunft bekannt. Derartige Alkaloide interferieren mit dem Stoffwechsel der Neurotransmitter. So konkurrieren die den Neurotransmittern strukturell ähnlichen Tetrahydroisochinolin-Alkaloide um die Rezeptoren auf der postsynaptischen Membran, wobei sie die Wirkung der Catecholamine hemmen oder verstärken können. Ferner wird in die Biosynthese und den Katabolismus der Catecholamine eingegriffen.

 

Im Tierexperiment verlängern die Alkaloide die Schlafperiode nach exzessivem Alkoholabusus und verstärken die Entzugserscheinungen nach Absetzen des Alkohols. In der präsynaptischen Membran hemmen die Tetrahydroisochinolin-Alkaloide die Aufnahme von Catecholaminen und Serotonin kompetitiv, dagegen dringen die Alkaloide in die Speichervesikel ein und verdrängen die Catecholamine. Dies führt zu einer weiteren Erhöhung der Catecholaminausschüttung und danach zu einer Senkung des Neurotransmitterspiegels. Es ist naheliegend (wenn auch noch nicht einwandfrei experimentell belegt), die Stimmungsschwankungen zwischen Euphorie und Depression, die für den Alkoholiker symptomatisch sind, auf derartige stoffwechselphysiologische Effekte zurückzuführen. Eines der beschriebenen Alkaloide, das Norlaudanosolin, ist in der Mohnpflanze (Mohn) Vorstufe für die Biosynthese von Morphin. Die symptomatische Ähnlichkeit des Alkoholismus mit der Morphiumabhängigkeit legt es nahe, an die Entstehung derartiger Alkaloide auch beim Alkoholismus zu denken.

 

Der normale Abbau der Neurotransmitter wird ebenfalls beim Alkoholismus gestört, da der Acetaldehyd mit den Zwischenprodukten Phenyl- bzw. Indolylacetaldehyd um das aktive Zentrum der Alkohol-Dehydrogenase konkurriert. Die sich so aufstauenden Metabolite werden im wesentlichen zu Abkömmlingen von Tryptophan reduziert. Von diesen wiederum ist ihre schlaffördernde Wirkung bekannt. - Pro Kilogramm und Stunde werden je nach Aktivität der Alkohol-Dehydrogenase bis zu 130 mg Ethanol abgebaut. Auf einen Mann von 70 kg Körpergewicht bezogen, bedeutet dies eine Abbaugeschwindigkeit von maximal 200 g Ethanol in 24 Stunden. Die Alkohol-Dehydrogenase besitzt ein breites Spektrum von Isoenzymen, deren Muster individuell stark unterschiedlich sind und die demgemäß zu entsprechend unterschiedlichen Ethanolumsatzraten führen. Hierin wird eine genetische Basis ( siehe Zusatzinfo ) für die unterschiedlichen Alkoholtoleranzen und eine mögliche Ausbildung des Alkoholismus gesehen.


Inzwischen ist gut belegt, daß genetische Faktoren eine Rolle bei der Entwicklung des Alkoholismus spielen. Das zeigen Studien an eineiigen Zwillingen ebenso wie solche an Adoptierten. In letzteren Fällen bietet der Alkoholismus des leiblichen Vaters eine wesentlich zuverlässigere Voraussage für den der Nachkommen als etwa die Umgebung, in der die Adoptierten leben. Allerdings sind spezifische Gene hierfür noch unzureichend identifiziert und charakterisiert worden. Möglicherweise ist ein Allel des Dopamin-D2-Rezeptor-Gens ein solcher Kandidat; zumindest kann der Zustand von Alkoholikern, die das entsprechende Allel tragen, durch Gaben von Bromocriptin, einem dopaminergen Agonisten, verbessert werden. Auffällig ist ferner, daß Probanden, die aus belasteten Familien stammen, schon vor Entwicklung der Alkoholabhängigkeit eine höhere Alkoholtoleranz besitzen als solche, in deren Familien kein Alkoholabusus bekannt ist. Hierfür kommt ein funktioneller Polymorphismus von Genen in Frage, die für Alkohol und Acetaldehyd metabolisierende Enzyme codieren (Alkohol-Dehydrogenase und Aldehyd-Dehydrogenase).